解码衰老时钟：深度学习揭示大脑衰老速度与认知功能衰退的关联

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人脑的衰老速度与认知衰退、神经退行性疾病风险密切相关。然而，传统脑龄（Brain Age，BA）模型仅能反映从出生到检测时间点的累积衰老效应，无法捕捉近期或动态的衰老速率。

这一问题在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性病变的早期预警中尤为突出。现有基于血液 DNA 甲基化的衰老速度（Pace of Aging，P）检测方法因血脑屏障的存在难以准确反映神经组织的真实衰老状态。

为此，南加州大学（University of Southern California）的研究团队开发了一种基于纵向 MRI 和三维卷积神经网络（3D-CNN）的纵向模型（Longitudinal Model，LM），首次实现了大脑衰老速度的非侵入式精准量化，并通过显著性映射技术揭示了衰老速率的解剖学特征差异。

该研究以「Deep learning to quantify the pace of brain aging in related to neurocognitive changes」为题，于 2025 年 2 月 24 日发布在《PNAS》（美国国家科学院院刊）上。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2413442122

研究背景

脑龄研究通过 MRI 特征与生理年龄的偏差评估个体神经解剖学衰老程度，但其横断面特性限制了其对动态衰老过程的捕捉。

近年来，基于表观遗传学的「甲基化时钟」虽能估算全身衰老速度，却因血脑屏障的隔离无法直接反映脑组织特异性变化。

传统纵向研究多依赖两次独立 BA 估计值的差值计算 P，但该方法忽略了时间序列数据的联合信息，导致误差放大（平均绝对误差达 1.85 年）。此外，现有模型缺乏对解剖学特征的归因分析，难以揭示衰老速率的生物学基础。

针对这些瓶颈，本研究提出直接利用纵向 MRI 差值训练 3D-CNN，通过端到端学习实现 P 的动态估计。

纵向模型的开发与优势

LM 的创新点在于将两次纵向 MRI 的体素级差值（ΔI）作为输入，直接预测脑龄变化 ΔBA，进而计算 P = ΔBA/ΔCA（ΔCA 为实际时间间隔）。

模型采用三层卷积模块，每层包含 3D 卷积、批量归一化和最大池化操作，最终通过全局平均池化层输出 ΔBA。训练数据涵盖 2,055 名认知正常（CN）成年人的纵向 MRI，验证集包含 1,304 名 CN 个体及 140 名 AD 患者。

与传统横断面模型相比，这种纵向方法显示出显著优势。在认知正常（CN）的测试集中，LM 的 ΔBA 估计平均绝对误差（MAE）仅为 0.16 年，显著优于 3D-CNN（1.85 年）、SFCN（2.2 年）等横断面模型。

图示：LM 估计误差。（来源：论文）

独立队列（NACC，n = 104）验证显示，LM 的 MAE 稳定在 0.20 年，而其他模型误差高达 4.53 年。对于 AD 患者，LM 的 MAE 为 0.50 年，仍优于横断面方法（1.86-4.34 年）。

图示：模型比较。（来源：论文）

进一步分析表明，LM 估算的 P 与神经认知评分变化显著相关：ADAS13 评分变化与 P 的 Spearman 相关系数达 0.414（p = 0.015），而传统脑体积或皮质厚度指标无此关联。

老化速率与认知功能的关联

研究进一步探讨了大脑老化速率 P 与认知功能变化的关系。

团队计算了 P 相对于认知正常预期值 1 的百分比偏差 δP，即 δP = 100 × （ΔBA/ΔCA - 1）。当 δP > 0 时，表示大脑老化速率快于预期；当 δP < 0 时，表示大脑老化速率慢于预期。

研究发现，在 ADNI 认知正常参与者中，ADAS 13 评分变化与 δP 显著相关（校正后 p < 0.05）。ADAS 11、ADAS Q4 和 Rey 听觉言语学习测试（RAVLT）即时记忆评分变化也表现出与 δP 相关的趋势。

图示：δP 与神经认知测试分数变化的相关性。（来源：论文）

更重要的是，那些 δP 较高（老化速率快于预期）的参与者在 ADAS 评分上表现出显著增加，表明认知功能下降更为明显。

同时，这些参与者在 RAVLT 测试中回忆的词汇数量更少，在 Trail Making Test B 中完成时间更长，这些都是记忆力下降和执行功能退化的标志。

图示：δP 与神经认知测试分数变化的关联。（来源：论文）

大脑老化的解剖学特征

通过结合 LM 与可解释的 CNN 显著性映射技术，研究团队对不同性别、年龄段和认知状态下大脑老化速率的区域解剖学变化进行了精确定位。

研究发现，在女性中，P 估计主要依赖于右侧中央前回、双侧中央后回、楔前叶、上顶叶和旁中央小叶的特征。而在男性中，P 估计更多依赖于左侧横额极回、右侧缘上回和扣带回的中前部和中后部特征。

图示：LM 通过纵向 MRI 估计 P 时，大脑显著性 S 的性别和诊断比较。（来源：论文）

在认知正常参与者与认知障碍患者之间，显著性映射也表现出明显差异。

认知正常参与者的右侧中央后回、左侧额回和扣带回前部显示出较高的显著性；而认知障碍患者则在右侧后外侧枕叶、右侧额上回和左侧缘上回表现出较高显著性。

图示：LM 通过纵向 MRI 估计 P 时，大脑显著性 S 的年龄组比较。（来源：论文）

这些发现为理解大脑老化的性别差异和疾病相关机制提供了新的视角。

图示：大脑白质显著性 S 的比较。（来源：论文）

研究意义与展望

本研究通过纵向深度学习模型实现了大脑衰老速度的高精度量化，其误差较传统方法降低一个数量级，且与认知衰退轨迹显著关联。LM 的解剖学可解释性为性别差异、年龄分层及疾病特异性衰老机制提供了新视角。

然而，模型在 AD 患者中的泛化能力受限（MAE 升至 0.50 年），提示需纳入更多临床样本优化训练。

未来工作可结合多模态数据（如 PET、血液标志物）构建综合衰老评估体系，并探索瞬时衰老速率的动态监测方法。该技术有望成为神经退行性疾病早期干预的量化工具，推动个性化脑健康管理的发展。