PNAS顶刊 | 抗体中和活性提升1000倍，百奥几何生成式AI高效反击病毒新变种

编辑丨Science AI

近日，百奥几何（BioGeometry）携手上海交通大学药学院朱建伟团队，基于生成式 AI 驱动的抗体优化策略，在短时间内精准优化 8G3 抗体，实现其对最新病毒变异株 JN.1 的中和活性 1000-1500 倍的跃升。相关研究成果已正式发表在国际顶级期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上【1】，继 CR3022 抗体、肿瘤抗原 5T4 纳米抗体【2】等多个优化案例后，再次证明了生成式 AI 驱动抗体工程的广泛适用性和变革潜力。

论文地址：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406659122

生成式 AI + 抗体工程：精准优化 8G3 抗体，中和活性提升 1000-1500 倍

由于病毒基因组的快速进化和新变种的不断产生增加了治疗的复杂性，大多数早期开发的抗体已无法精准识别并有效结合目标，导致中和能力大幅下降。因此，紧跟病毒演化规律，优化现有抗体并加速广谱、高效新抗体的研发，成为应对这一挑战的关键。

百奥几何与朱建伟团队利用 GeoBiologics 智能蛋白计算平台，结合生成式 AI 与几何深度学习，构建了一套高效的抗体优化流程。该方法提供了一种可复用的技术路径，加速新型抗体的设计与筛选。

8G3 抗体是朱建伟团队从早期康复者体内筛选出的广谱中和抗体，在 BA.1 及多个变异株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、BA.1、BA.2、BA.5）中均展现出良好的中和能力。然而，面对更晚出现的 BA.2.75 及其后续毒株，8G3 的中和能力明显下降。针对最新的 JN.1 变异株（2023 年 8 月首次发现，现仍被 WHO 列为需关注变异株 VOC），其中和能力跌至原始水平的千分之一，几乎完全失效。

原始 8G3 抗体中和活性表现，其对 JN.1 的中和能力显著下降

为了应对这一挑战，百奥几何依托 GeoBiologics 一站式智能蛋白计算平台，对 8G3 抗体进行生成式 AI 驱动的系统性优化。研究团队采用了两轮优化策略，精准提升 8G3 的中和活性及 JN.1 毒株的亲和力：

第一轮优化：AI 精准筛选单点突变

AI 算法精准锁定 50 个潜在单突变分子，并从中筛选出多个能够明显增强中和活性的突变点位，其中最佳单点突变可将中和活性提升 47 倍。

第二轮优化：AI 驱动组合突变

基于第一轮实验数据，百奥几何利用 GeoBiologics 平台进一步微调自研几何深度学习算法 GearBind，精准预测并推荐最佳的组合突变方案：

• 双点突变（101F+96V/96I）使中和活性提升 100-300 倍
• 四点突变 使中和活性提升 1000-1500 倍，达到了 8.5 ng/ml，甚至超越 8G3 对原始株的中和能力。

GeoBiologics 平台高效优化 8G3 抗体，使其对 JN.1 的中和能力提升 1500 倍

GearBind 的卓越表现早已有迹可循

GearBind 是一种基于几何图神经网络的抗体亲和力优化模型，其研究成果已发表于另一国际顶级期刊《Nature Communications》【2】。该模型突破了传统湿实验筛选的局限，能够在短短 1-2 轮优化内，大幅提高抗体亲和力，减少 70% 实验时间，节约 75% 实验成本。

GearBind 的核心创新

• 多重关系图神经网络（Multi-Relational Graph Neural Network）

GearBind 在抗体 - 抗原结合界面构建了一张包含多层级相互作用的全局交互图，同时捕捉原子级、残基级、氨基酸级等多个尺度的信息，从而精准地预测突变体的亲和力变化。

• 多级消息传递机制（Multi-Level Message Passing）

采用多级信息传递机制，综合考虑蛋白结构邻近性和序列邻近性，使得模型能从原子、原子对、氨基酸三个尺度学习抗体 - 抗原结合特性，特别是在涉及侧链重排和构象变化的情况下展现出卓越的建模能力。

• 对比学习预训练（Contrastive Pretraining）

GearBind 使用对比学习技术，在大量无监督的蛋白质结构数据上进行了预训练，使其不仅能精准拟合已知抗体，还能泛化到从未见过的新抗原表位，提高了对抗体优化的适应性和可扩展性。

（上）GearBind 几何神经网络架构图（下）GearBind 预训练流程图

GearBind 的卓越性能不仅限于 8G3 抗体优化，它早已在多个生物医药任务中展现了强大的应用潜力。

例如，在针对 CR3022 抗体优化实验中，GearBind 精准预测了突变体的亲和力变化，在 12 个其推荐的点突变中有 9 个实现了亲和力提升，准确率高达 75%。在只表达验证了二十个突变体的情况下，经过进一步的组合优化，最终突变体对病毒毒株的 EC50 降低了 7.6-17 倍，抗原结合亲和力提升 6.1 倍，达到低 nM 级别，显著增强了 CR3022 的中和能力。此外，在肿瘤抗原 5T4 的纳米抗体优化任务中，GearBind 同样展现了强大的泛化能力，在未曾见过的抗原表位上筛选出的突变体成功将 EC50 降低 5.6 倍。

各 CR3022 突变体对 Omicron Spike 的 ELISA 结合实验结果

各 CR3022 突变体对 Omicron Spike 的 BLI 实验结果

蛋白之间的相互作用是生物体系运行的核心，而亲和力又是许多生物分子功能的基础。然而，传统的亲和力优化流程极度依赖湿实验筛选，需要研究人员在庞大的突变组合空间中寻找最优突变体，这一过程不仅费时费力，而且成本高昂。例如，在仅考虑单点突变的情况下，一个单抗中 60 个 CDR 区的氨基酸也会产生一千余个突变体。如果扩展到双点、三点甚至更复杂的突变库，实验工作量将指数级增长，使得传统优化策略在新抗体研发中显得捉襟见肘。

本研究表明，生成式 AI 在抗体优化、生物制造等领域展现出巨大潜力。通过生成式 AI 从头设计、多功能优化蛋白，可精准调控蛋白的结构与功能，提高抗体的亲和力、稳定性和广谱性。这一技术框架有助于快速响应复杂生物挑战，推动智能化生物制造的发展，为人类健康提供更高效、精准、可复用、可扩展的策略和方法论。

参考资料:

【1】Y. Liao, H. Ma, Z. Wang, S. Wang, Y. He, Y. Chang, H. Zong, H. Tang, L. Wang, Y. Ke, H. Cai, P. Li, J. Tang, H. Chen, A. Drelich, B. Peng, J. Hsu, V. Tat, C.K. Tseng, J. Song, Y. Yuan, M. Wu, J. Liu, Y. Yue, X. Zhang, Z. Wang, L. Yang, J. Li, X. Ni, H. Li, Y. Xiang, Y. Bian, B. Zhang, H. Yin, D.S. Dimitrov, J. Gilly, L. Han, H. Jiang, Y. Xie, & J. Zhu, Rapid restoration of potent neutralization activity against the latest Omicron variant JN.1 via AI rational design and antibody engineering, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (6) e2406659122, https://doi.org/10.1073/pnas.2406659122 (2025).

【2】Cai, H., Zhang, Z., Wang, M. et al. Pretrainable geometric graph neural network for antibody affinity maturation. Nat Commun 15, 7785 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51563-8