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编辑 | 白菜叶
人工智能在药物研发中的使用潜力引起了科学家、投资者和公众的兴奋和怀疑。
有些公司和研究人员声称，「人工智能正在接管药物开发」。过去几年，人们对使用人工智能设计药物和优化临床试验的兴趣推动了研究和投资的激增。
AlphaFold 等人工智能驱动的平台展示了人工智能加速药物开发的潜力，AlphaFold 因其预测蛋白质结构和设计新蛋白质的能力而获得了 2024 年诺贝尔奖。
也有许多业内资深人士警告称，将人工智能用于药物研发是「无稽之谈」。他们敦促说，「人工智能加速药物研发的潜力需要现实检验」，因为人工智能生成的药物尚未证明能够解决新药在临床试验中 90% 的失败率。与人工智能在图像分析方面的成功不同，其对药物开发的影响仍不清楚。
作为学术界和制药行业的药物科学家以及美国国防高级研究计划局（DARPA）的前项目经理，密歇根大学药学院药学系教授孙笃新博士一直在关注人工智能在药物开发中的应用。
他认为，药物研发中的人工智能尚未改变游戏规则，也并非完全无稽之谈。人工智能并不是一个可以将任何想法变成黄金的黑匣子。
相反，孙笃新认为它是一种工具，如果使用得当，可以帮助解决药物失败的根本原因并简化流程。
大多数使用人工智能进行药物开发的工作都是为了减少将一种药物推向市场所需的时间和金钱——目前需要 10 到 15 年的时间和 10 到 20 亿美元。但人工智能真的能彻底改变药物开发并提高成功率吗？
人工智能在药物开发中的应用
研究人员已将人工智能和机器学习应用于药物开发过程的每个阶段。这包括识别体内靶点、筛选潜在候选药物、设计药物分子、预测毒性以及在临床试验中挑选对药物反应最好的患者等。
2010 年至 2022 年间，20 家专注于 AI 的初创公司发现了 158 种候选药物，其中 15 种进入临床试验阶段。其中一些候选药物能够在短短 30 个月内完成实验室临床前测试并进入人体试验阶段，而通常需要 3 至 6 年。这一成就证明了 AI 加速药物开发的潜力。
另一方面，虽然人工智能平台可以快速识别对培养皿或动物模型中的细胞有效的化合物，但这些候选药物在临床试验中的成功率——大多数药物失败都发生在临床试验中——仍然存在很大的不确定性。
与图像分析和语言处理等拥有大量高质量数据集来训练人工智能模型的其他领域不同，药物开发中的人工智能受到小型低质量数据集的限制。很难针对数百万至数十亿种化合物生成与细胞、动物或人类相关的药物数据集。
虽然 AlphaFold 在预测蛋白质结构方面取得了突破，但它对药物设计的精确度仍不确定。药物结构的微小变化会极大地影响其在体内的活性，从而影响其治疗疾病的有效性。
幸存者偏差
与人工智能一样，过去 40 年里，计算机辅助药物设计、人类基因组计划和高通量筛选等药物开发领域的创新已经改进了该过程的各个步骤，但药物失败率依然居高不下。
大多数人工智能研究人员在获得高质量数据和特定问题时，都能解决药物开发过程中的特定任务。但他们通常不熟悉药物开发的全部范围，从而将挑战简化为模式识别问题和流程中各个步骤的细化。
与此同时，许多拥有药物开发专业知识的科学家缺乏人工智能和机器学习方面的培训。这些沟通障碍可能会阻碍科学家超越当前开发流程的机制并找出药物失败的根本原因。
如今的药物开发方法（包括使用人工智能的方法）可能陷入了幸存者偏差陷阱，过度关注过程中不太重要的方面，而忽视了导致失败的主要问题。
这就像在二战中，飞机返航时，只修复机翼受损，却忽视了飞机发动机或驾驶舱的致命弱点。研究人员往往过于关注如何改善药物的个别特性，而不是失败的根本原因。
当前的药物开发流程就像一条装配线，依赖于复选框方法，并在流程的每个步骤中进行大量测试。
虽然人工智能可以减少这条装配线中基于实验室的临床前阶段的时间和成本，但它不太可能提高涉及人体测试的更昂贵临床阶段的成功率。
尽管 40 年来流程不断改进，但临床试验中药物的失败率始终高达 90%，这凸显了这一局限性。
解决根本原因
临床试验中药物失败的原因不仅仅是研究设计不当，选择错误的候选药物进行临床试验也是一个主要因素。新的人工智能指导策略可以帮助解决这两个挑战。
目前，大多数药物失败有三个相互依赖的因素：剂量、安全性和有效性。一些药物失败是因为它们毒性太大或不安全。其他药物失败是因为它们被认为无效，通常是因为剂量不能再增加而不造成伤害。
近期，孙笃新团队提出了一种机器学习系统，通过基于以前被忽视的五个药物特征来预测剂量、安全性和功效，从而帮助选择候选药物。具体来说，研究人员可以使用人工智能模型来确定药物与已知和未知靶标结合的具体性和有效性、这些靶标在体内的水平、药物在健康和患病组织中的浓度以及药物的结构特性。
人工智能生成的药物的这些特性可以在这里所谓的 0+ 期试验中进行测试，在重症和轻症患者中使用超低剂量。这可以帮助研究人员确定最佳药物，同时降低当前「测试和观察」临床试验方法的成本。
虽然人工智能本身可能无法彻底改变药物开发，但它可以帮助解决药物失败的根本原因，并简化漫长的审批流程。
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