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一纳米 (nm) 是一米的十亿分之一，而人类一根头发的宽度约为 100,000 nm。
如今，人工智能可以检测到细胞内小至 20 nm 的重排，即比人类头发宽度小 5,000 倍。而这些改变太小太微妙，靠人类仅用传统方法是无法发现的。
近日，南方医科大学和西班牙巴塞罗那科学技术研究所的研究团队，开发了一种细胞核人工智能（AINU）工具，可以在纳米级分辨率下识别特定的细胞核特征。它可以区分癌细胞和正常细胞，并检测出细胞内病毒感染的早期阶段。
论文共同一作、南方医科大学广东省人民医院 (GDPH) 研究员 Limei Zhong 说道：「研究人员可以利用这项技术观察病毒进入人体后如何立即影响细胞，这有助于开发更好的治疗方法和疫苗。在医院和诊所，AINU 可用于从简单的血液或组织样本快速诊断感染，使诊断过程更快、更准确。」
相关研究以「A deep learning method that identifies cellular heterogeneity using nanoscale nuclear features」为题，发表在《Nature Machine Intelligence》上。
纳米级分辨率显微镜
细胞表型异质性是许多生物功能的关键决定因素，了解其起源仍然是一项艰巨的挑战。这种异质性通常反映了染色质结构的变化，受病毒感染和癌症等因素的影响，这些因素极大地重塑了细胞景观。
单分子定位显微镜 (SMLM) ，特别是随机光学重建显微镜 (STORM)，可以确定细胞中染色质纤维的纳米级排列。当前分析单分子空间分布的方法（例如聚类算法）在提取核位置及其局部密度方面非常有效。然而，目前尚不清楚如何利用这些分子的空间分布和密度来识别细胞状态。
卷积神经网络 (CNN) 已广泛用于各种医疗保健成像领域。深度学习 (DL) 模型已用于对全细胞图像进行分类并使用衍射极限显微镜进行跟踪。此外，超分辨率 (SR) 显微镜还用于提高数据采集过程中的定位精度和语义分割，但目前尚未使用 SMLM 图像根据亚细胞结构对细胞进行分类。
分子水平的「面部识别」
用脸解锁智能手机，或自动驾驶汽车通过识别道路上的物体来理解和导航环境等，都利用了卷积神经网络。
在医学领域，卷积神经网络被用来分析医学图像，如乳房 X 光片或 CT 扫描等，并识别人眼可能遗漏的癌症迹象。它们还可以帮助医生检测 MRI 扫描或 X 射线图像中的异常，从而帮助医生更快、更准确地做出诊断。
AINU 是一种卷积神经网络，是一种专门用于分析图像等视觉数据的 AI。可以使用来自核特征成像的最少训练数据有效地训练 CNN 架构。
AINU 可扫描高分辨率细胞图像，这些图像是通过 STORM 获得的，该技术可以捕捉到比普通显微镜更精细的细节。高清快照可以显示纳米级分辨率的结构。
「这些图像的分辨率，足以让我们的 AI 以惊人的准确度识别特定的模式和差异，包括细胞内 DNA 排列方式的变化，从而可以帮助我们很快发现其变化。我认为，有一天，这类信息可以为医生赢得宝贵的时间来监测疾病、个性化治疗和改善患者预后，」该研究的共同通讯作者、西班牙巴塞罗那科学技术研究所 Pia Cosma 教授说道。
为了选择用于识别体细胞和人类诱导多能干细胞（hiPSC）的最佳 CNN 架构及其超参数，研究人员比较了 11 种不同的 CNN 架构，最终，DenseNet-121 在识别体细胞和 hiPSC 方面表现最佳，平均验证准确率为 92.26，平均损失为 0.292，将其用于后续分析。
选择基于模型在总共 349 个核双色 STORM 图像上的性能，这些图像是核小体核心组蛋白 H3 和 Pol II。所选分子的荧光团是从不同体细胞类型的人类体细胞和 hiPSC 中收集的，并渲染成相对于原始相机帧放大 10 倍的图像。
AINU 在分子水平上检测和分析细胞内的微小结构。研究人员通过向模型输入不同状态下不同类型细胞的细胞核的纳米级分辨率图像来训练模型。该模型通过分析细胞核成分在三维空间中的分布和排列方式，学会了识别细胞中的特定模式。
例如，与正常细胞相比，癌细胞的细胞核结构有明显的变化，例如其 DNA 的组织方式或细胞核内酶的分布发生了改变。经过训练后，AINU 可以分析细胞核的新图像，并仅根据这些特征将其归类为癌症或正常细胞。
AINU 可以根据超分辨率显微镜图像中核心组蛋白 H3、RNA 聚合酶 II 或 DNA 的空间排列来区分不同的细胞状态。仅使用少量图像作为训练数据，AINU 经过适当的再训练后，可以正确识别人类体细胞、人类诱导多能干细胞、被1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染的人类细胞和癌细胞。
最后，可解释的 AI 揭示了核仁内的 Pol II 定位是 AINU 识别 hiPSC 的关键特征。
图像的纳米级分辨率，使 AI 能够在细胞被 HSV-1 感染后一小时内检测到细胞核的变化。该模型可以通过发现 DNA 紧密程度的细微差异来检测病毒的存在，当病毒开始改变细胞核结构时就会发生这种情况。
「我们的方法可以在感染开始后很快检测到被病毒感染的细胞。通常，医生需要一段时间才能发现感染，他们依赖于可见的症状或身体的较大变化。但使用 AINU，我们可以立即看到细胞核的微小变化，」该研究的共同通讯作者、巴斯克大学（University of the Basque Country） Ignacio Arganda-Carreras 说。
为临床准备奠定基础
研究人员必须克服一些重要的限制，才能在临床环境中测试或部署该技术。例如，STORM 图像只能使用在生物医学研究实验室中的专用设备来拍摄。另一个限制是 STORM 成像通常一次只分析几个细胞。
「在 STORM 成像领域取得许多进展，这意味着显微镜可能很快就会出现在较小或不太专业的实验室中，最终甚至会出现在诊所中。可访问性和吞吐量的限制，比我们之前想象的更容易解决，我们希望很快开展临床前实验，」Cosma 博士说。
尽管临床效益可能还需要数年时间，但预计 AINU 将在短期内加速科学研究。研究人员发现，该技术可以非常精确地识别干细胞。干细胞可以发育成体内任何类型的细胞，这种能力被称为多能性。多能细胞（Pluripotent cells）在帮助修复或替换受损组织方面的具有很大潜力。
AINU 可以使检测多能细胞的过程更快、更准确，有助于使干细胞疗法更安全、更有效。
「目前检测高质量干细胞的方法依赖于动物试验。然而，我们的 AI 模型只需要一个用特定标记染色的样本，这些标记可以突出关键的核特征。它不仅更简单、更快捷，还可以加速干细胞研究，同时有助于减少动物在科学中的使用。」论文一作、巴塞罗那科学技术研究所研究员 Davide Carnevali 说。
