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在药物研发中，确定小分子配体对蛋白质的结合亲和力和功能效应至关重要。目前的计算方法可以预测这些蛋白质-配体相互作用特性，但如果没有高分辨率的蛋白质结构，通常会失去准确性，并且无法预测功能效应。
莫纳什大学（Monash University）和格里菲斯大学（Griffith University）的研究人员开发了 PSICHIC（PhySIcoCHemICal graph neural network），这是一个结合物理化学约束的框架，可直接从序列数据解码相互作用指纹（fingerprints）。这使 PSICHIC 能够解码蛋白质-配体相互作用背后的机制，实现最先进的准确性和可解释性。
在没有结构数据的相同蛋白质-配体对上进行训练后，PSICHIC 在结合亲和力预测方面与领先的基于结构的方法性能相当，甚至超过了它们。
PSICHIC 的可解释指纹识别了参与相互作用的蛋白质残基和配体原子，并有助于揭示蛋白质-配体相互作用的选择性决定因素。
该研究以「Physicochemical graph neural network for learning protein–ligand interaction fingerprints from sequence data」为题，于 2024 年 6 月 17 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
蛋白质-配体亲和力预测存在挑战
在药物发现过程中，确定小分子配体对蛋白质的结合亲和力和功能效应至关重要，因为配体与特定蛋白质的选择性相互作用决定了药物的预期效果。
然而，目前的计算方法虽然可以预测蛋白质-配体相互作用属性，但在缺乏高分辨率蛋白质结构的情况下，预测准确性往往会下降，并且在预测功能效应方面也存在困难。
基于序列的方法虽然成本和资源上更具优势，比如不需要昂贵的实验结构确定过程，但这些方法常常面临模式匹配中的过度自由度问题，容易导致过拟合和有限的泛化能力，从而造成与基于结构或复合物的方法之间的性能差距。
物理化学图神经网络
莫纳什大学和格里菲斯大学的研究团队开发了 PSICHIC，即物理化学图神经网络，这是一种遵循物理化学原理从序列数据直接解码蛋白质-配体相互作用指纹的方法。与以前基于序列的模型不同，PSICHIC 独特地结合了物理化学约束，以实现最先进的准确性和可解释性。
作为一种基于二维序列的方法，PSICHIC 通过应用聚类算法生成并在二维图上施加这些约束，从而使 PSICHIC 能够主要适应训练期间决定蛋白质-配体相互作用的合理基本模式。
图示：PSICHIC 概述。（来源：论文）
性能验证与比较
在没有结构数据的相同蛋白质-配体对上进行训练后，PSICHIC 在结合亲和力预测方面与最先进的基于结构和基于复合物的方法相媲美甚至超越了它们。
在 PDBBind v2016 和 PDBBind v2020 数据集上的实验结果表明，PSICHIC在多项指标上均优于其他基于序列的方法，如 TransCPI、MolTrans 和 DrugBAN 等。
具体而言，PSICHIC 显示了更低的预测误差和更高的相关性指数，尤其在预测准确性和泛化能力方面表现突出。PSICHIC 在功能效应预测方面实现了高达 96% 的准确率。
此外，PSICHIC 在结合位点和关键配体功能基团的识别方面表现出色。在多个蛋白质-配体复杂结构（如 PDB 6K1S和 6OXV）的分析中，PSICHIC 能够准确定位重要的结合残基和配体功能基团，这验证了其在序列数据中直接解码蛋白质-配体相互作用模式的能力。这一能力特别体现在其通过序列数据预测蛋白质-配体结合位点和关键残基上。
图示：利用交互指纹进行虚拟筛选。（来源：论文）
有趣的是，PSICHIC 的可解释指纹表明，它获得了仅从序列数据解码蛋白质-配体相互作用的潜在机制、识别结合位点蛋白质残基和所涉及的配体原子的能力，即使仅在具有结合亲和力标签而没有相互作用信息的序列数据上进行训练也是如此。
研究人员利用 PSICHIC 成功筛选出一种新型腺苷 A1 受体激动剂（与已知最接近的 A1R 激动剂的 Tanimoto 相似度为 0.2），并分析了腺苷受体亚型之间的配体选择性。
价值体现
蛋白质-配体相互作用指纹描述了配体和蛋白质残基之间发生的特定相互作用的特征。传统上，这些指纹来自 3D 蛋白质-配体复合物，这是一个昂贵的过程，本文显示其对结构分辨率质量很敏感。
相比之下，PSICHIC 仅利用序列数据，为获取可解释的相互作用指纹提供了一种独特的方法。通过纳入约束，PSICHIC 展现出新兴能力，使其能够揭示蛋白质-配体相互作用机制并有效预测相互作用特性。PSYCHIC 消除了对 3D 数据的需求，为在大规模序列数据库上进行稳健学习铺平了道路。
作为概念验证，该团队证明了 PSICHIC 可以有效筛选候选药物并进行选择性分析。PSICHIC 只需要序列数据即可运行，有潜力成为药物发现中普遍有用的工具。研究人员期待它在从头配体设计中发挥作用，PSICHIC 的可解释指纹可以整合到其中以优化分子结构。
未来展望
目前，PSICHIC 仅限于分析单个蛋白质的蛋白质-配体相互作用。未来计划包括将其分析扩展到蛋白质复合物，例如与异三聚体 G 蛋白复合的 GPCR，这可以促进直接从序列数据全面研究蛋白质-配体动力学。
此外，PSICHIC 从序列数据中获得的强大学习能力为探索变构调节等复杂相互作用铺平了道路，有助于理解变构配体如何调节蛋白质靶标内的正构配体。
该团队已将他们的数据、代码和优化模型提供给更广泛的科学界。PSICHIC 已在各个应用领域中证明其稳健性和有效性，在未来发展中具有广阔的潜力，并有望对虚拟化合物筛选领域和创新小分子疗法的设计产生重大影响。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00847-1
相关报道：https://phys.org/news/2024-06-ai-tool-rapid-effective-drug.html
