2024/06/13 15:58

「AI+物理先验知识」，浙大、中国科学院通用蛋白质-配体相互作用评分方法登Nature子刊

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蛋白质就像是身体中的精密锁具，而药物分子则是钥匙，只有完美契合的钥匙才能解锁治疗之门。科学家们一直在寻找高效的方法来预测这些「钥匙」和「锁」之间的匹配度，即蛋白质-配体相互作用。

然而，传统的数据驱动方法往往容易陷入「死记硬背」，记住配体和蛋白质训练数据，而不是真正学习它们之间的相互作用。

近日，浙江大学和中国科学院研究团队，提出了一种名为 EquiScore 的新型评分方法，利用异构图神经网络整合物理先验知识，并在等变几何空间中表征蛋白质-配体相互作用。

EquiScore 基于一个新数据集进行训练，该数据集采用多种数据增强策略和严格的冗余消除方案构建。

在两个大型外部测试集上，与其他 21 种方法相比，EquiScore 始终名列前茅。当 EquiScore 与不同的对接方法一起使用时，它可以有效增强这些对接方法的筛选能力。EquiScore 在一系列结构类似物的活性排序任务中也表现出色，表明其具有指导先导化合物优化的潜力。

最后，研究了 EquiScore 的不同可解释性水平，这可能为基于结构的药物设计提供更多见解。

该研究以「Generic protein–ligand interaction scoring by integrating physical prior knowledge and data augmentation modelling」为题，于 2024 年 6 月 6 日发布在《Nature Machine Intelligence》上。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00849-z

基于机器学习的评分方法

人类基因组计划之后，将基因组学的新知识转化为新药物的挑战也随之而来。近年来，蛋白质折叠算法不断取得突破，结构生物学领域取得了长足进步。而一个雄心勃勃的项目正尝试为人体内的所有蛋白质寻找匹配的药物或探针。尽管该领域已经取得了实质性进展，但在实际应用场景中开发更准确率的评分方法仍然是一项悬而未决的挑战。

随着实验蛋白质-配体相互作用数据的爆炸式增长，基于机器学习的评分方法取得了实质性进展。

机器学习模型容量的不断增加使它们能够记住整个训练数据集。同时，训练数据和测试数据之间的数据泄漏问题导致对这些模型能力的评价过于乐观

除了数据集的质量之外，影响基于机器学习的评分方法性能的另一个关键因素是有效地整合有关配体-蛋白质相互作用的物理先验信息。

EquiScore 的架构

该研究主要从两个方面来提高深度学习评分方法对未知靶标的泛化能力。

首先，研究人员使用多种数据增强策略构建了一个名为 PDBscreen 的新数据集。例如使用接近天然的配体结合姿势扩大正样本量，使用生成的高度欺骗性诱饵扩大负样本量。

其次，通过引入新类型的节点和边以及信息感知注意机制，提出了一种可以整合物理分子间相互作用的先验信息的异构图。

图示：构建 PDBscreen 数据集的管道。（来源：论文）

EquiScore 是一个二元分类模型，通过输入由蛋白质口袋区域和配体构建的异构图来评估蛋白质与配体之间的结合潜力。

图示：EquiScore 整体架构。

在第一步中，研究人员设计了一个异构图构建方案。除了将现有原子抽象为节点之外，还根据专家先验知识为每个芳香环添加一个虚拟节点，以更好地表示芳香体系。为了构建边，在节点之间建立了基于几何距离的边 (Egeometric) 和通过化学键建立基于结构的边 (Estructural)。

研究人员还在 Estructural 中添加了一类基于 ProLIF 计算的蛋白质-配体经验相互作用成分 (IFP) 的边，以包含有关分子间相互作用的先验物理知识。在第二步中，使用嵌入层来获得异构图上每种类型的边和节点的潜在表示。该方案可以引入其他具有明确物理意义的新节点和边，并且可以与后续的表示学习模块无缝集成。

为了充分利用来自不同节点和边的信息的归纳偏差，同时确保模型的等方差，EquiScore 层由三个子模块组成：信息感知注意模块、节点更新模块和边更新模块。

信息感知注意模块可以解释来自不同信息的相互作用，包括（1）等变几何信息、（2）化学结构信息和（3）蛋白质-配体经验相互作用成分。

模型性能评估

研究人员评估了生成的 EquiScore 模型的性能。

在虚拟筛选（VS）场景中，与两个外部数据集 DEKOIS2.0 和 DUD-E 上未见蛋白质的 21 种现有评分方法相比，EquiScore 始终取得了顶级排名。

图示：22 种评分方法在 DEKOIS2.0 上的评估。（来源：论文）

图示：22 种 DUD-E 评分方法在 AUROC、BEDROC 和 EF 方面的评估。（来源：论文）

在先导化合物优化场景中，EquiScore 仅在八种不同方法中与 FEP+ 相比表现出较低的排名能力。考虑到 FEP+ 计算所需的计算费用明显更高，EquiScore 展示了速度和准确性更均衡的优势。

图示：EquiScore 在 DEKOIS2.0 上对不同对接方法产生的对接姿势进行重新评分的性能比较。（来源：论文）

此外，研究发现，当应用于不同对接方法生成的姿势时，EquiScore 表现出强大的重新评分能力，并且使用 EquiScore 重新评分可以提高所有评估方法的 VS 性能。

图示：通过可视化注意力分布来解释 EquiScore。（来源：论文）

最后，研究人员分析了模型的可解释性，发现该模型可以捕捉关键的分子间相互作用，证明了模型的合理性并为合理的药物设计提供了有用的线索。

对蛋白质-配体相互作用的稳健预测将提供宝贵的机会来了解蛋白质的生物学并确定它们对未来药物治疗的影响。EquiScore 将有助于更好地了解人类健康和疾病，并促进新药的发现。

理论

相关数据

深度学习技术

深度学习（deep learning）是机器学习的分支，是一种试图使用包含复杂结构或由多重非线性变换构成的多个处理层对数据进行高层抽象的算法。深度学习是机器学习中一种基于对数据进行表征学习的算法，至今已有数种深度学习框架，如卷积神经网络和深度置信网络和递归神经网络等已被应用在计算机视觉、语音识别、自然语言处理、音频识别与生物信息学等领域并获取了极好的效果。

来源：LeCun, Y., Bengio, Y., & Hinton, G. (2015). Deep learning. nature, 521(7553), 436.

机器学习技术

机器学习是人工智能的一个分支，是一门多领域交叉学科，涉及概率论、统计学、逼近论、凸分析、计算复杂性理论等多门学科。机器学习理论主要是设计和分析一些让计算机可以自动“学习”的算法。因为学习算法中涉及了大量的统计学理论，机器学习与推断统计学联系尤为密切，也被称为统计学习理论。算法设计方面，机器学习理论关注可以实现的，行之有效的学习算法。

来源：Mitchell, T. (1997). Machine Learning. McGraw Hill.

感知技术

知觉或感知是外界刺激作用于感官时，脑对外界的整体的看法和理解，为我们对外界的感官信息进行组织和解释。在认知科学中，也可看作一组程序，包括获取信息、理解信息、筛选信息、组织信息。与感觉不同，知觉反映的是由对象的各样属性及关系构成的整体。

来源：维基百科

准确率技术

分类模型的正确预测所占的比例。在多类别分类中，准确率的定义为：正确的预测数/样本总数。在二元分类中，准确率的定义为：(真正例数+真负例数)/样本总数

来源：Google ML Glossary

先验知识技术

先验（apriori ；也译作先天）在拉丁文中指“来自先前的东西”，或稍稍引申指“在经验之前”。近代西方传统中，认为先验指无需经验或先于经验获得的知识。先验知识不依赖于经验，比如，数学式子2+2=4；恒真命题“所有的单身汉一定没有结婚”；以及来自纯粹理性的推断“本体论证明”

来源：维基百科

图神经网络技术

图网络即可以在社交网络或其它基于图形数据上运行的一般深度学习架构，它是一种基于图结构的广义神经网络。图网络一般是将底层图形作为计算图，并通过在整张图上传递、转换和聚合节点特征信息，从而学习神经网络基元以生成单节点嵌入向量。生成的节点嵌入向量可作为任何可微预测层的输入，并用于节点分类或预测节点之间的连接，完整的模型可以通过端到端的方式训练。

来源：机器之心