一夜之间，两项瑞德西韦抗新冠疗效验证结果公布，却显示截然相反的结论，中美两国研究差异最大的地方：具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著，中方参与测试患者数量问题或削弱结论说服力。
撰文 | 微胖
编辑 | 四月
除了疫苗，人类战胜新冠病毒的另一个重要寄托就是药物。昨晚，一则有关「人民希望」瑞德西韦的消息，几乎刷屏朋友圈。
一夜之间，两项瑞德西韦抗新冠疗效验证结果公布，却显示截然相反的结论，中美两国研究差异最大的地方：具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著。
美国时间 4 月 29 日，美国国立卫生研究院（NIH）官网消息显示，由 NIAID（美国国家过敏和传染病研究所）主持的的一项涉及 1063 名患者的随机对照试验的初步数据分析结果显示，该药物有助于加快病患新冠肺炎的康复速度。
使用瑞德西韦的晚期和肺部受累的新冠肺炎患者，相较对照组，其康复速度快了 31%。
有意思的是，美国时间 4 月 29 日，第二份有关瑞德西韦的研究出炉，不过研究方不是 NIH，而是吉利德公司自己。这家公司一直希望搞明白瑞德西韦的用药疗程应该是多长，当天，公司公布了研究结果：
瑞德西韦用于重症住院新冠肺炎患者的三期临床试验结果显示，用药 5 天与用药 10 天对患者的疗效改善相似。吉利德科学认为，这项实验表明，有些患者使用瑞德西韦 5 天即可，而不是 NIAID 之前实验结果显示的 10 天。
不过，由于缺乏对照组的未治疗患者，吉利德的这项研究的严谨性遭到了批评。
就在吉列德股票一度大涨之时，很少有人注意到，一篇悄然上线的中国重要研究得出了相反结论。
4 月 30 日凌晨，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表了全球首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。这项在中国武汉进行的试验结论显示，与安慰剂相比，抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者，并未加快 COVID-19 的恢复速度，也未降低病死率。
一 中美结论究竟有何不同？
首先，需要说明的是，和中国团队重磅论文正式上线不同，NIH 官网并没有挂出详细的试验数据，仅有初步的数据分析结果。
虽然 NIH 官方表示，有关试验结果的更详细信息，包括更全面的数据，将在即将发布的报告中提供，不过，据外媒 STAT 报道，报告可能不会很快发布。
我们先来看测试结论。
NIH 周三公布的结果显示，接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为 11 天，而接受安慰剂的患者为 15 天，前者康复时间比接受安慰剂的患者快 31％，并达到了统计显著（p <0.001）。
另外，结果还显示了生存获益，接受瑞德西韦的组的死亡率为 8.0％，而安慰剂组的死亡率为 11.6％（p = 0.059），死亡率差异无统计学意义，也就是说，没有显著降低患者死亡率。
由此可见，药物是否能够加速患者康复、提升生存获益，是 NIH 这次实验最为关心的问题。正如外媒报道所述，该测试主要目标是想弄清楚患者的好转时间，根据患者患病的程度采取不同的改善措施。
该研究达到了主要目标，即缩短了恢复时间，对于瑞姆昔韦治疗的患者减少了四天的时间。
再来看中国团队的测试结果。
研究发现，瑞德西韦组的平均临床改善时间为 21 天，相比安慰剂组为 23 天，也就是说，对照两组之后，临床改善时间差异并没有达到统计学显著。
这正是中美两国研究差异最大的地方：具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著。
另外，在是否显著改善患者死亡率方面，中国团队的研究与 NIH 结果一致，瑞德西韦并未显著降低患者病死率，瑞德西韦组患者病死率 13.9%，对照组病死率 12.8%。
不过，除了上述两个比较重要的测试内容，中国团队还进行了更多测试。比如，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。
如果说 NIH 的测试更像是目标明确的单项测试，那么，中国团队的测试更像是关于瑞德西韦的综合能力测试。
二 如何理解这种不同？
应该说，在实验设计上，双方标准都非常严格。
据外媒 STAT 报道，NIH 的这项测试也是迄今为止最重要、设计也最为严格的测试。参与测试患者 800 人，患者被随机分配接受药物或安慰剂治疗，参与者和医生都不知道自己属于哪一组，这是临床试验的黄金标准，意味着无意识的偏见不会影响结论。
从媒体报道来看，中国团队研究，也是全球第一项关于新冠肺炎抗病毒药物瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验研究。
王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的，曹彬在接受澎湃新闻采访时表示。国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的王辰院士，以及中日友好医院曹彬教授领衔这次研究的科研团队。
该试验原计划入组 453 名患者，最终实际入组 237 名，患者按照 2:1 比例被分配至瑞德西韦组和安慰剂对照组。受试者被随机分组，接受每天一次瑞德西韦输注或安慰剂输注，为期 10 天。
不过，我们很容易发现一个明显差异化的数字：美国入组患者数量显著高于中国（800VS237）。这会对结果的可信度带来什么样的影响呢？
曹彬表示，「273 例患者应该不算少了，如果瑞德西韦真的是神药，对照组又是安慰剂，如果两者差别大，不管怎么比，也能看出来了。」
对于两者实验结果的差异，他的解释是，「NIH 的研究设计和我们是不一样的」，在接受财新采访时，中方临床试验的负责人曹彬强调，两个试验最主要的区别在于研究终点不同，这相当于是两个完全不同的研究，基本上无法比较。
比如，中国瑞德西韦重症试验的主要终点指标为临床改善所需时间（time to clinical improvement），定义为在 28 天内，从随机入组到出院，或者临床状态级别降低两级所需时间。
美国 NIH 临床试验主要终点指标为 29 天内「临床恢复时间 The primary outcome is time to recovery by Day 29」，其中，恢复指三种情况：
一，住院，不需要氧气支持；二，不住院，行动受限或需要氧气支持；三，不住院，行动不受限（不需要氧气支持）。而 8 分量表则作为重要的次要终点指标出现。
不过，更多意见将焦点放在了病患人数，由于入组患者不足，这项研究就不能充分评估瑞德西韦在早期介入的临床获益情况，影响结果说服力。
爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里（John Norrie）在《柳叶刀》发表在线评论中国临床试验时，曾表示，该试验的双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计是很好的，且试验执行情况不错。
「但试验提前结束，导致研究支持力度不足（underpowered），数据不具有显著的统计学意义，所以无法得出确切的结论。既不能证实瑞德西韦至少能产生一定的临床效果，也无法排除瑞德西韦的有效性。」
三 瑞德西韦或将成为美国抗疫标准药物
NIH 的研究结果公布后，美国版「钟南山」Anthony Fauci（也是 NIAID 负责人）赞许此一结果「极其重要」，并且「有理由感到乐观，」「瑞德西韦具有阻断新冠病毒（增殖）的能力。」
这是第一个令人信服的证据，抗病毒药确实可以使 Covid-19 患者，特别是住院的 Covid-19 患者受益。弗吉尼亚大学医学院临床病毒学和医学名誉教授 Frederick Hayden 在接受媒体采访时表示，该药物也有望成为新冠病毒标准护理的一部分。
结果「足够强大」，以致于我们可以先报告这个初步发现，埃默里大学（Emory University）的医生和 NIAID 研究的研究人员 Aneesh Mehta 在接受外媒采访时表示。
新冠病毒全球确诊感染人数已经超过 300 万，死亡人数接近 22 万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。
路透社援引美国传染病最高官员表示，瑞德西韦将成为新冠肺炎的标准用药。据《纽约时报》消息，美国食品药物管理局 (FDA) 表示，已在和吉利德讨论有关尽快向患者提供瑞德西韦之事，但不愿评论任何给予该药物监管批准的计划。
在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4 月 29 日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近 10%，吉利德近三个月股价涨幅超过 30%。
