传统的肺癌筛查，一般推荐高危群体做 CT 扫描，这种模式已被证明能减少肺癌相关死亡。不过，由于费用高、筛查项目少以及对假阳性的担忧，这种筛查的使用度并不高。即使在美国，也仅有约 5% 符合条件的个体会通过 CT 扫描进行肺癌筛查。
而基于液体活检技术的血液检测，是一种当前颇受欢迎的癌症新型检测方法，但大部分液体活检的适用对象，往往是癌症晚期患者，毕竟这些群体的血液中比早期患者拥有更高水平的肿瘤相关 DNA 标记。
在 Nature 近日发表的最新论文中，来自斯坦福大学的 Maximilian Diehn 及其同事，优化了一种现有的评估循环肿瘤 DNA（ctDNA）的测序方法。
他们改善了 DNA 的提取，鉴定出有望作为有效疾病标记的变化。研究人员用该方法表明，尽管 ctDNA 在早期肺癌患者体内水平很低，却是一个很有力的预后指标。
研究人员随后用这些数据改进了一种机器学习方法，将其用来预测血样中存在的肺癌源性 DNA。在由 104 例早期非小细胞肺癌患者和 56 例匹配对照组成的初期样本中，这种方法可以区分早期肺癌患者与风险匹配的对照；在另一个由 46 例病例和 48 例对照组成的独立验证队列中，研究人员确认了以上结果。
备受关注的液体活检
近几年，癌症液体活检的表现格外引人关注。作为体外诊断的一个分支，液体活检可以通过非侵入性取样降低检测危害，而且高效准确，性价比高。
即使没有进行治疗，癌细胞也会在正常情况下不断分裂和死亡。当癌细胞死亡时，它们将 DNA 碎片释放到血液中，学会阅读这些信息，可以使临床医生快速、无创地监测肿瘤的存在和大小，患者对治疗的反应以及肿瘤面对治疗时随着时间的发展变化。
目前，液体活检的检测对象有循环肿瘤细胞（CTCs），循环肿瘤 DNA（ctDNA），循环 RNA（circulating RNA）和外泌体。其中，ctDNA 因研究前景广阔，受到越来越多的关注。ctDNA（circulating tumor DNA）是游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）中的一类，带有特征性标记，可通过高通量测序技术实现对它的定性、定量和追踪。
目前已发现的 ctDNA 特征性标记包括位点突变、核小体占有率及甲基化修饰差异，可根据这些指标的差异进行肿瘤的早期诊断、动态监测肿瘤的发生发展及疗效、耐药检测、复发风险评估和预后预测等。
美国斯坦福大学 Maximilian Diehn 教授曾表示，ctDNA 不仅可以诊断实体肿瘤，而且能够监测治疗反应以及探查微小残留病灶、靶向治疗耐药突变，可能是优选的无创肿瘤筛查方法。“这一领域令人兴奋的事件之一是，循环肿瘤 DNA 可以应用于许多不同的临床情况。”
分子技术与机器学习的结合
在这项最新研究中，研究人员介绍了一种通过深度测序 (CAPP-Seq) 来分析循环肿瘤 DNA 的方法，从而更好地实现癌症早期筛查和个性化分析。
研究人员发现，尽管早期肺癌的 ctDNA 水平很低，但在大多数患者接受治疗之前，ctDNA 就已经存在，而且它的存在具有很强的预后意义。
Maximilian Diehn 和 Ash Alizadeh 领导的团队进行了本次研究研究人员还发现，肺癌患者游离 DNA (cfDNA) 的大多数体细胞突变，反映的是克隆性造血突变（突变来自于白细胞），并且是非复发性的。与肿瘤衍生突变相比，克隆造血突变发生在较长的 cfDNA 片段上，并且缺乏与吸烟相关的突变特征。将这些发现与其他分子特征结合起来，研究人员开发并前瞻性地验证了一种被称为 “血浆中肺癌可能性”(lung cancer likelihood in plasma, lung - clip) 的机器学习算法，可以很好地将早期肺癌患者与风险匹配对照组区分开来。
血浆中肺癌可能性 (Lung-CLiP) 的原理图研究人员表示，这种非侵入性的肺癌筛查方法，将改进的分子技术与机器学习相结合，以检测血液样本中肺癌细胞来源的 cfDNA 的存在，可以实现使用血浆检测出相当一部分早期肺癌。而且不同于以往试图开发泛癌种筛查分析的液体活检研究，研究人员这次把重点放在了非小细胞肺癌上，利用肺癌特有的特征，来降低了未被识别的混杂因素对检测结果的影响。
此外，不像以前的研究没有进行验证或使用对照队列交叉验证，钙研究使用独立验证，避免了模型过度拟合导致结果过于乐观的可能。
研究人员认为，Lung-CLiP 的一个潜在应用是作为一种高风险人群的初步筛查，阳性的患者可以进一步检测确诊，这可能会增加每年进行肺癌筛查的人数，从而拯救更多的生命。
论文标题：
Integrating genomic features for noninvasive early lung cancer detection
论文摘要：
论文地址：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2140-0
