该论文由深睿医疗与北京大学王亦洲课题组合作，是其自研算法在智慧医疗领域的应用，针对乳腺钼钯中的微钙化（直径<= 1 cm）检出问题提出了结合生成式和判别式模型的新思路。钙化检测对于乳腺癌的早期诊断十分关键，根据美国放射学院第五版 BI-RADS 标准，可疑恶性钙化点通常直径在 1 cm以内。因此，研究微钙化的检出算法具有重要的临床意义。
乳腺钙化检测
乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤。每年发病率不断增高，影像学对于乳腺癌的早期发现及准确诊断十分重要。钙化点的出现是乳腺癌最重要的征象之一，而形态不同的钙化簇、肿块都以早期的钙化点不断发育聚集而成，因而可以通过简单的聚类方法将其识别。因此，钙化点的检出是乳腺癌诊断，尤其是早期诊断中最重要的部分，为诸如肿块、钙化簇检测等问题提供了基础。
由于钙化点通常体积小于 1 立方毫米，呈现在钼靶图像上，且往往不超过 14 个像素；此外，钙化点的亮度、对比度、形状变化很大。因此，现有的钙化点检测算法 [1-3] 面临特征较难提取的问题。
钼靶图像中的钙化点示意图 (a), (b), (c) 中的左边分别表示原始图像，右边是钙化点放大的图像。(a) 来自 INBreast 数据集 [12]，(b), (c) 来自私有数据集
另一方面，真实数据中只有少量样本含有钙化点，导致数据呈现样本不平衡问题。因此，在训练中，分类器往往会过度拟合负样本，导致正样本的检出格外困难。
异常检测框架
由于钙化点形状不规律，且相对于非钙化样本数量较少，因此，我们可以将这一问题转化为有监督的异常检测问题，即将钙化点作为异常点。基于这个先验知识，我们试图拟合正常样本图像，而将钙化点当成异常点并试图将这部分检测出来。为此，我们提出了连续的生成和判别学习框架，主要分为两步：第一步是异常分离网络（Anomaly Seperation Network，ASN），借助重构网络强大的表示能力和 T-test 损失函数来帮助我们将正负样本分开；第二步是假阳性消除（False Positive Reduction，FPR），来消除不属于钙化但形态上具有异常的区域，比如血管钙化、锯齿钙化等。
方法示意图该方法包括两步：(1) ASN (2) FPR。ASN 即通过 Anomaly Seperation Network 去检出候选的钙化点，而 FPR 通过二值分类网络来做进一步假阳性消除。在 ASN 的训练阶段，我们通过 U-Net 来重构钼靶的 patch 图，并用 T-test 损失函数来将正常样本和钙化样本分开。在 FPR 中，我们利用 ResNet-50 来做分类，而样本为 ASN 中检出的候选钙化点中的负样本和正样本。
异常分离网络（ASN）
由于深度重构网络被证明在多种图像任务中能够稳定地表现良好，因此我们采用深度重构网络来对钼靶图像进行重构。具体地，我们采用 U-Net [6] 来进行像素点的重构。在跳跃式传递中，我们用 3 个下采样和 3 个上采样阶段。每个阶段包含了 3 个卷积层。采用这样的网络设计有如下三点好处：
首先，下采用操作可以带来有效地感受野大小，这在像素的重构和图像一致性上方面是有优势的。
我们每次只按照 8 倍的幅度来进行下采样。这是因为钙化点大小通常在 14 个像素以内，因此可以避免过多地信息损失。
跳跃式连接可以利用浅层的特征，进而帮助提升准确率。
我们用 f (·) 重构网络函数。给定一张图像 I，重构的残差值定义为：
我们希望能够重构出负样本（正常点），而把正样本当成异常值检测出来。因此，我们希望对这两类样本的重构值分布不同，为此，我们提出如下 T-test 损失函数来让两者分布不同。
与异常检测的联系
假阳性消除（FPR）
ASN 可以较好地重构负样本，并把钙化点当成异常值检测出来。然而，在乳腺钼靶中，除了乳腺钙化点之外，还有其他种类的钙化，它们不属于乳腺钙化点。如下图所示，左边 patch 中的绿色长方体是血管钙化，通常是很多钙化点的组合。而对于 ASN 来说，它们也异常于负样本，因此被当成异常值被检测出来。但实际上，它们和乳腺钙化点在形态等特征上有较大的不同，如下图右边的 patch 上的橘黄色圆圈所显示的那样。也就是说，它们和钙化点并不难区分。因此，我们提出深度分类网络来讲其它类型的钙化和乳腺钙化点区分开来，从而完成假阳性的消除。
左：血管钙化；右：乳腺钙化
更具体地，我们将 ResNet50 [8] 作为分类网络。对于每一个 patch 中的连通区域，我们将其中心作为预测的位置，并计算周围像素重构误差值的和，我们将其记为 ASN 分数。对于每一个 ASN 的 patch，我们将其大小从原来的 56x56 调整为 224x224，并将其输入到 ResNet50 中。我们使用 ASN 得分和 FPR 得分的乘积作为其最后得分。
实验设置
我们通过将数据格式为 DICOM 的原始钼靶数据的每个像素值线性映射成 0-255，从而转化为 8-bit 灰度图像。我们应用 Otsus 方法 [9] 来分割乳腺区域，并将其钼靶图像中的背景去掉。我们采用 Adam 优化算法，初始化的学习率为 0.0001, 伴随着 10^(-4) 的参数下降。梯度的平均值和平方值分别为 0.9 和 0.999。β 设为 0.8，正则化参数λ_p 和λ_n 分别设为 1 和 0.1。在训练阶段，钼靶图像被调整为 112 x 112 的大小。我们将这些 patch 图像放入到 ASN 网络中进行训练，我们将正负样本比例控制在 1:1，以提取出更多的候选 patch。
FPR 首先在 ImageNet 上预训练，我们用 SGD 进行训练，学习率为 0.001。所有被 ASN 检出的候选钙化点和真正的钙化点被放入到 ResNet 50 中进行再一次训练。
实验结果
我们在公开数据集 InBreast [5] 和私有数据集上面，与 Faster RCNN [4] 和 U-Net [6] w FPR 对比了结果。InBreast 数据集包括 115 个病例，410 张钼靶图像，6880 个已标注的钙化点。表 1 中汇报了 5 折交叉验证的结果。可以看到，本文的方法击败了目前最有效的几种钙化检测算法。
表 1 在 InBreast 数据集的结果（%）
为了进一步验证算法的有效性，本文建立了一个私有数据集，由 439 个病例，1799 张图像组成，由两位 10 年资以上的放射科医生，共同标记了 7588 个钙化点。本文随机选择了 339 个病例 1386 张图像共计 5479 个钙化点作为训练样本，50 个病例 208 张图像 1129 个钙化点作为验证集，50 个病例 205 张图像 980 个钙化点作为测试集。表 2 展示了私有数据集的对比结果，可以看到本文的方法远远超越了主流的检测算法。
表 2 在私有数据集的结果（%）
为了说明我们的相比较 U-Net，我们模型的优势不是 FPR 导致的，我们比较了 U-Net 和 ASN 的结果。
表 3 在 InBreast 数据集的结果（%）（无假阳性消除）
表 4 在私有数据集的结果（%）（无假阳性消除）
我们可以比较我们的模型和其它方法在检出率随着假阳性变化的曲线，如下图所示。可以看到，在相同的假阳性下，ASN 要比 U-Net 具有更高的检出率。加上假阳性控制这一（图注）步后，检出率会得到进一步的提升。
各种方法检出率曲线比较
左图：INBreast 上的结果；右图：私有数据集的结果
此外，我们展示了一些用各种方法检出的钙化点的例子，如下图所示。由于一些钙化点不超过 5 个像素点，FPN 中只能做到在处理后的图像清晰度为原始图像的 1/4 时才能检出，但这样图像过大以至于超过内存容量。因此我们从下图中看出，前三个例子 FPN 都未能检出钙化点。而下图的最后一行显示了血管钙化，通过假阳性消除这一步，我们的方法能够成功将其排除。
各个方法在一些例子上的比价
第二列为真实情况，第三、四列分别为 ASN 模型和我们提出的 ASN+FPR，第五列为 U-net w FPR，第六列为 FPN FRCN
参考文献：
[1] Viola, P., Jones, M.: Rapid object detection using a boosted cascade of simple features. In: IEEE Computer Society Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. (2001) 511.
[2] Bria, A., Karssemeijer, N., Tortorella, F.: Learning from unbalanced data: A cascade-based approach for detecting clustered micro-calcifications. Medical Image Analysis 18 (2014) 241-252.
[3] Lu, Z., Carneiro, G., Dhungel, N., Bradley, A.P.: Automated detection of individual.
[4] Ren, S., He, K., Girshick, R., Sun, J.: Faster r-cnn: towards real-time object detection with region proposal networks. In: International Conference on Neural Information Processing Systems. (2015) 91-99.
[5] Inbreast: toward a full field digital mammographic database. Academic Radiology
19(2) (2012) 236-248.
[6] Ronneberger, Olaf, Philipp Fischer, and Thomas Brox. "U-net: Convolutional networks for biomedical image segmentation." International Conference on Medical image computing and computer-assisted intervention. Springer, Cham, 2015.
[7] Huber, Peter J. "Robust statistics." International Encyclopedia of Statistical Science. Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. 1248-1251.
[8] He, Kaiming, et al. "Deep residual learning for image recognition." Proceedings of the IEEE conference on computer vision and pattern recognition. 2016.
[9] Otsu, N. (1979). A threshold selection method from gray-level histograms. IEEE transactions on systems, man, and cybernetics, 9(1), 62-66.
